下一种抗生素可能已经毫无用处

尽管人类知道细菌存在的历史并不久远，而真正了解细菌感染是1900年前后了，但是人类系统性使用“抗生素”的历史至少有几千年了。

无论西方还是中方，古代的医学典籍都会记录一些对特定疾病有效的药材，而其中一些就是因为药材中包含了对相应细菌有效的抗生素，最常见的古代“抗生素”是一些霉菌和植物提取物。

图：青霉菌，青霉素来自它

只是古代的人们并不清楚这些疾病（感染）是细菌引起的，也并不清楚是在用抗生素对抗细菌，只是他们正巧发现了这种疾病可以用这种物质治疗，并记录了下来而已。

人类真正意义上的第一种抗生素是1909年出现的，当时德国医生保罗·埃利希 (Paul Ehrlich) 发现了一种叫做砷凡纳明的化学物质，它可以有效治疗梅毒。

之所以说这是第一种抗生素，是因为当时的保罗·埃利希已经有了抗生素的概念了，就是找到特定化学物质，它对病原体细菌细胞有效，而对其它细胞无效。

现在流传的故事是，保罗·埃利希发现某些化学染料会使某些细菌细胞着色，但不会使其他细菌细胞着色，所以他坚信存在某种化学物质只对特定细菌有效，而不会伤害正常细胞。

自从抗生素诞生以来，人们就发现，细菌对抗生素的耐药性是越来越强了，所以你经常会看到“抗生素滥用”、“抗生素制造超级细菌”之类的报道。

不过，我现在要告诉你的是，抗生素对抗细菌的时代可能还有一个问题，就是当一个细菌完全适应某种抗生素，以至于我们无法用已有抗生素对抗它时，下一种抗生素可能也会不起作用。

至于为什么会是这样，就要回答一个困扰人们一个多世纪，甚至直到今天都有争议的问题：细菌的变异是随机的还是有目的的？

或者说，细菌是先遇到抗生素后才会产生抗药性，还是说在没有遇到抗生素之前，也会产生抗药性？

有一个简单的实验可以解释这个问题，细菌抗药性可能不需要遇到抗生素也会产生，而且现在越来越的实验证实了这点。

1943 年，两个科学家——萨尔瓦多·卢里亚 (Salvador Luria)马克斯·德尔布吕克 (Max Delbrück)发明了这个实验。

图：噬菌体模型

这个实验是怎么回事？

到底是噬菌体的存在才让细菌产生相应噬菌体抗体，还是说噬菌体抗体只是细菌随机突变的一个幸运结果，上个世纪这个问题存在巨大的争议。

为了解决这个争议，卢里亚和德尔布吕克开始合作，但是经过几个月的实验，他们都没有成功。

据信，1943年1月16 日晚上，卢里亚从一位同事在老虎机上赢得大奖而得到灵感（估计得奖的那哥们很兴奋逢人就说），才设计了这个经典实验。

卢里亚找来一些试管和培养皿，每个试管里都装满了适合大肠杆菌繁殖的营养肉汤，而每个培养皿里都装有噬菌体。

然后他将大肠杆菌放入试管中培养，让它在里面自由繁殖，很快细菌浓度就飙升，并导致每个试管都变得浑浊（一天之后）。

图：噬菌体攻击细菌

然后，卢里亚将每个试管中的大肠杆菌转移到那些充满噬菌体的培养皿中，并在一天之后，计算每个培养皿中耐药细菌菌落的数量。

上述争议的两个观点会产生两种不同结果，并体现在耐药细菌菌落的数量上。

第一种：

如果细菌只通过与噬菌体相互作用来产生抗性，那么试管中的细菌将不会有抗噬菌体的变种；

另一方面，当这些细菌被转移到含有噬菌体的培养皿中时，只有少数细菌会产生耐药变种，之后每一种抗噬菌体的变种都会生长成一个菌落，但剩下的细菌会死于感染。

其实，这种情况甚至都可以观察出来，那就是所有细菌转移到培养皿中之后，它都会先经历变得清澈（因为细菌减少），然后再开始变得浑浊，它们变清澈的情况会一样，只是变浑浊的情况会不太一样，因为每个样本的抗性何时出现不确定。

第二种：

如果细菌不是与噬菌体相互作用来产生抗性，那么试管中的一些细菌已经是抗噬菌体的变种。

早期出现抗性突变(红色)将产生大量变体个体，而后期则很少?Qi Zheng

在这种情况下，如果开始的第一代细菌就是变异的抗性变种，那么当它转移到培养皿中时，至少有一半的细菌会在后代中产生抗性。如果在第二代中发生变异，那么至少八分之一的细菌产生抗性，以此类推。

如果你不太理解前面的数据，只要了解，在这种情况下，晚期突变发生得更频繁（因为细菌数量大），但产生的抗性变异却更少，而早期突变很少发生（因为细菌数量少），但会产生大量的具有抗性的变异个体。

这个和老虎机的得奖情况很像，小额奖金面额小但频繁，而大额奖金金额大但很少发生，卢里亚估计就是这样得到灵感的。

大肠杆菌转移到培养皿之后的情况@Qi Zheng

卢里亚最后统计的结果是第二种，（第二天）大多数培养皿中没有或只有少量的抗噬菌体菌落，但有几个培养皿中含有大量的抗噬菌体菌落——最初几代就获得抗性。

这意味着一些细菌样本在与培养皿中的噬菌体相互作用之前，就已经产生了抗噬菌体菌落，所以并不是噬菌体导致了抗性的发生。

你可能已经发现了，我们这里好像只提到卢里亚，说好的两人合作呢。

其实，实验完成后，卢里亚给德尔布吕克发了一张纸条，要求他检查自己的工作，不过后面两人共同完成了论文，描述了实验方案和测量细菌突变率的理论框架。

我们现在看起来这个实验很简单，但其实它至今都具有现实意义，因为它意味着细菌可以对尚未开发出来的抗生素产生耐药性，他们两人也因此获得了1969年的诺贝尔生理学或医学奖。

之后，其他科学家也用相似的方法，用青霉素和结核病药物代替噬菌体，实验结果也是一样的，一些样本可以在完全没有接触过这些抗生素的情况下天生具有抗性。

所以，不要觉得抗生素永远可靠，如果现在常用的抗生素已经不再有用，那么新的抗生素出现，也不意味着它对所有人都有效。